问 肝癌的肿瘤标记物有哪些? 1．血清甲胎蛋白（AFP） 甲胎蛋白是临床中运用最为广泛的肝癌标记物，目前主要用于肝细胞癌的早期筛查、早期诊断以及肿瘤治疗后的监测和随访。在临床当中，对于AFP≥400ug/L超过1个月或≥200ug/L持续2个月，排除妊娠、生殖腺胚胎瘤和活动性肝病后，应高度怀疑肝癌的可能。 然而，由于甲胎蛋白在肝癌的筛查和诊断中，敏感性和特异性并不是百分之百。在肝病专科检查当中，针对甲胎蛋白轻度升高的患者，为了更好地进行鉴别诊断，我们还会通过甲胎蛋白异质体的监测提高早期肝癌诊断率。根据AFP分子与小扁豆素凝集素不同的亲和力，甲胎蛋白分为三种不同的异质体，分别为AFP-L1、AFP-L2及AFP-L3，其中AFP-L3主要表达于肝细胞癌患者血清中。对于小肝癌患者（＜3cm），AFP-L3异质体早期诊断的敏感性和特异分别为75%～96.90%和90%～92%，因此可作为肝细胞癌患者早期诊断的标志物【1】。 然而，并不是所有肝癌患者甲胎蛋白都会升高，中国的肝癌患者中，有30%的人群甲胎蛋白完全正常，即所谓的甲胎蛋白阴性肝癌。对于甲胎蛋白阴性肝癌患者，我们建议进行其他肝癌肿瘤标记物的检查，并联合CT、MRI等影像检查或肝穿刺活检，来提高甲胎蛋白阴性肝癌的早期诊断率。 2．异常凝血酶原（DCP或PIVKA-II） 异常凝血酶原是肝脏在合成凝血酶原的过程中前体羧化不完全所致的一种异常凝血酶原。1984年首次发现在肝细胞癌患者中DCP水平明显升高。DCP在肝癌的筛查和诊断中具有较高的敏感性和特异性，可作为甲胎蛋白阴性肝癌患者的早期筛查和治疗后随访和监测。值得注意的是，异常凝血酶原在体内会受到维生素K代谢的影响。对于缺乏维生素K或者使用维生素K拮抗药物（如华法林）的人群，也会存在异常凝血酶原的升高，但并不代表就生了肝癌。DCP除了具有肝癌早期筛查及治疗后监测随访的价值，对于肝癌患者的预后判断也具有一定指导意义。 3．α-L-岩藻糖苷酶（AFU） AFU是一种溶酶体酸性水解酶，在人体细胞及体液中广泛分布，其中以肝组织和肾组织含量最高，其主要负责水解糖蛋白和糖脂的岩藻糖苷键。AFU可作为原发性肝癌早期筛查的肿瘤标志物,对于有肝硬化的患者，如果出现血清AFU水平持续升高，需要进一步检查，排除早期肝癌的可能。在AFP阴性的肝癌,有70%～85%的患者会出现血清AFU升高。而且对于肿瘤直径<3cm的小肝癌患者，血清AFU阳性率高于AFP，并且与肿瘤的大小无关。有研究发现，依靠检测AFU来早期诊断肝癌要比B超诊断提前至少６个月【2】。而采用AFP联合AFU的测定，可使肝癌阳性检出率从AFP的70%升至90%【3】。所以在临床中，我们可以采用AFU检测，协助AFP对肝癌进行早期筛查和诊断。 4．高尔基体糖蛋白73（GP73） GP73是一个73kD的高尔基体膜蛋白，在正常肝脏中由胆管上皮细胞表达，在肝实质细胞很少表达。急性肝炎、肝硬化和肝癌患者血清GP73水平，在发生肝细胞癌患者血清中GP73可显著升高。血清GP73曾被认为是一种潜在的肝细胞癌（HCC）诊断标志物。然而，在临床应用中发现，进展期肝纤维化及肝硬化患者血清GP73亦明显升高，在中国，有超过80%的肝细胞癌患者都有肝硬化背景，这使得血清GP73检测难以鉴别肝硬化和肝癌。因此，GP73作为肝癌标志物诊断早期肝癌的临床价值相对较为有限。 5．磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3） GPC3是磷脂酰肌醇蛋白聚糖家族中的成员之一，它参与调节胚胎发育过程中的细胞增殖和存活，并作为肿瘤抑制因子发挥作用。GPC3在健康人和非恶性肝病患者肝细胞中几乎不表达，而在肝癌患者中，有50％的患者血清中GPC3高表达，尤其对于AFP和DCP阴性的肝癌患者，约有33％的患者GPC3的表达显著升高【4】。GPC3因其在肿瘤中的特异性表达，被认为是极有前景的肿瘤免疫治疗靶标。近两年，靶向GPC3的CAR-T疗法相关临床研究都在进行当中，部分项目已获得了初步临床疗效的验证。 6. 微小RNA（miRNA） 血浆异常表达的微小RNA(miRNA)可以作为肝癌的标志物。复旦大学附属中山医院肝癌研究所的一项研究【5】检测了934例参与者，包括健康受试者、慢性乙型肝炎病毒患者、肝硬化患者和乙肝相关肝癌患者血清样本miRNA的水平。研究结果发现，不管肝癌分期如何，包含miR-122、miR-192、miR-21、miR-223、miR-26a和miR-801在内的一组miRNA能够准确识别出肝癌患者，诊断的敏感性为82%，特异性为84%。该组miRNA同样准确区分了肝癌患者与健康受试者、慢性HBV患者或肝硬化患者。因此，miRNA可作为一种新的肝癌肿瘤标记物运用于临床，尤其适用于甲胎蛋白阴性的肝癌患者。 结语 全球范围内，肝癌的新发病例在所有癌症中居于第6位，死亡病例位居第4位，已成为全球重大公共卫生问题。筛查和早诊早治是全世界普遍认同的降低肝癌发病率、病死率的有效手段。然而，无论是从全球数据还是和中国的数据来看，肝细胞癌的发病率与死亡率接近，说明肝细胞癌的早期诊断率仍然较低。如何早期诊断成为肝癌临床及基础研究热点和难点。对于肝癌高危人群，建议进行AFP、AFP-L3%及DCP及肝脏超声，可显著提高早期肝癌的检出率【6】。科学地开展多种标志物联合检测,同时推进标志物检测方法的标准化，有望提高早期肝癌患者检出率，改善肝癌患者总体预后。 郑重声明： 本文用于医学专业人士之间的学术交流及医学知识普及，不作为医疗建议。所有医疗相关事宜应在医生的指导下进行。 撰写：宋东强 审核：殷欣 1. Sauzay C, Petit A, Bourgeois AM, Barbare JC, Chauffert B, Galmiche A, et al. Alpha-foetoprotein (AFP): A multi-purpose marker in hepatocellular carcinoma. Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry. 2016;463:39-44;doi:10.1016/j.cca.2016.10.006 2. Ishizuka H, Nakayama T, Matsuoka S, Gotoh I, Ogawa M, Suzuki K, et al. Prediction of the development of hepato-cellular-carcinoma in patients with liver cirrhosis by the serial determinations of serum alpha-L-fucosidase activity. Internal medicine (Tokyo, Japan). 1999;38(12):927-31;doi:10.2169/internalmedicine.38.927 3. Gan Y, Liang Q, Song X. Diagnostic value of alpha-L-fucosidase for hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Tumour biology : the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine. 2014;35(5):3953-60;doi:10.1007/s13277-013-1563-8 4. Lee HJ, Yeon JE, Suh SJ, Lee SJ, Yoon EL, Kang K, et al. Clinical utility of plasma Glypican-3 and osteopontin as biomarkers of hepatocellular carcinoma. Gut and liver. 2014;8(2):177-85;doi:10.5009/gnl.2014.8.2.177 5. Zhou J, Yu L, Gao X, Hu J, Wang J, Dai Z, et al. Plasma microRNA panel to diagnose hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2011;29(36):4781-8;doi:10.1200/jco.2011.38.2697 6中国临床肿瘤学会指南工作委员会，原发性肝癌诊疗指南（2020），人民卫生出版社。
